I stedet for at forfølge perserne efter de to afgørende sejre i Lilleasien (den første ved floden Granikos og den anden på sletten ved Issos, hvor en persisk hær på omkring en halv million mand led et stort nederlag) rettede Alexander opmærksomheden mod øbyen Tyrus.

Derefter rykkede Alexander mod øst gennem Palæstina, og med 47.000 mand besejrede han ved Gaugamela en stor reorganiseret persisk hær. Kort efter blev Darius III myrdet af sine tidligere venner, Babylon overgav sig, og Alexander hastede videre og indtog Susa og Persepolis.