De katolske herskere i Spanien overtalte pave Sixtus IV til at udstede en bulle som gav dem lov til at udnævne inkvisitorer med det formål at afsløre og straffe kætteri. Staten betalte derfor inkvisitionen og fastsatte også reglerne for hvordan man skulle gå frem. Man indledte et korstog for at påtvinge nationen fuldstændig religiøs enhed. Det blev hovedsagelig udført af dominikaner- og franciskanermunke som blev kontrolleret af staten.

Dette var et fornuftægteskab mellem kirke og stat. Kirken ønskede at fjerne den trussel som udgjordes af tusinder af spanske jøder og maurere der ved våbenmagt var blevet omvendt til katolicismen. Man mistænkte nemlig disse for stadig at holde fast ved deres tidligere tro. Senere brugte man også inkvisitionsinstitutionen til at knuse de protestantiske grupper der dukkede op i de følgende århundreder.

Inkvisitionen viste sig desuden at være et magtfuldt våben for staten. Den undertrykte afvigere, styrkede monarkiets magt og skabte store statsindtægter ved at beslaglægge ofrenes ejendom. Denne frygtindgydende institution påtvang gennem tre århundreder det spanske folk sin vilje.

Torquemada — den mest berygtede inkvisitor

I 1483, tre år efter at inkvisitionen i Spanien atter var vakt til live, blev Tomás de Torquemada, der var dominikanermunk og ironisk nok selv af jødisk afstamning, udnævnt til storinkvisitor. Hans grusomhed mod dem der var mistænkt for kætteri var uden sidestykke. Pave Sixtus IV roste ham for „at rette [sin] nidkærhed mod de ting der tjente til Guds pris“.

Inkvisitionens sande ansigt

Inkvisitionen kunne ikke undgå at fremme grådigheden og mistænksomheden. Pave Sixtus IV klagede over at inkvisitorernes begær efter guld var større end deres nidkærhed for troen. Alle rige mennesker var i fare for at blive angivet, og selv om man måske ville „opnå forsoning med kirken“, i løbet af inkvisitionsprocessen, ville ens ejendele under alle omstændigheder blive konfiskeret.

Nogle blev dømt efter at de var døde, angivet af anonyme vidner der selv modtog en vis procentdel af den anklagedes ejendom, hvorved arvingerne blev efterladt ludfattige. Den udbredte brug af spioner og angivere skabte en atmosfære af frygt og gensidig mistænksomhed. Ofte blev tortur taget i anvendelse for at skaffe navnene på „medkættere“, hvilket resulterede i at mange uskyldige mennesker blev arresteret på det spinkleste grundlag.